El filme empieza diez años después de los eventos narrados en The Silence of the Lambs, el Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) reside en Florencia, Italia bajo el pseudónimo 'Dr. Fell'. Mientras tanto, la agente del FBI Clarice Starling (Julianne Moore) cae en desgracia después de un operativo antidrogas que resulta en la muerte de cinco personas incluyendo la narcotraficante Evelda Drumgo (Hazelle Goodman), a la que Starling disparó mientras Evelda cargaba un bebé y una pistola automática.
Como resultado de la operación fallida, Starling deja de ser agente de campo y es asignada a trabajos de oficina en el caso de Lecter. Starling es enviada a la mansión del multimillonario Mason Verger (Gary Oldman), quien fue mutilado y dejado paralítico luego de un encuentro con Lecter años atrás. Verger, quien específicamente solicitó hablar con Starling, dice que tiene nueva información (que resulta ser una placa de rayos X) que solo está dispuesto a mostrar a ella. Cuando Starling visita la mansión de Verger, él le cuenta su historia con Hannibal. Lo conoció como médico (Lecter era psiquiatra) cuando seguía una terapia después de haber sido condenado por abuso sexual.
En Florencia, el inspector Rinaldo Pazzi (Giancarlo Giannini) está investigando la desaparición del conservador de una biblioteca y se encuentra con su reemplazo: el Dr. Fell. Al mismo tiempo, el departamento de Pazzi es contactado por Starling quien, al recibir una carta con aroma de Lecter, quiere tener los videos de vigilancia de todas las perfumerías que vende ese particular perfume, incluida una en Florencia. Cuando Pazzi logra ver a Fell en una de los videos solicitados, él descubre su verdadera identidad y, esperando obtener la recompensa de tres millones de dólares, contacta a Mason Verger. Pazzi decide aprehender a Lecter con la ayuda de los hombres de Verger, ignorando la advertencia de Starling de ser cuidadoso y dejar a Lecter solo. Lecter, sin embargo, descubre sus planes y lo mata ahorcándolo desde el Palazzo Vecchio, un destino que el ancestro de Pazzi, Francesco Pazzi, compartió con él. Lecter entonces se dirige a los Estados Unidos, para encontrar a Starling.
Mientras tanto, Verger, para lograr su venganza contra Lecter y hacerlo salir del anonimato, recluta al corrupto empleado del Departamento de Justicia Paul Krendler (Ray Liotta). Krendler, tentado por el dinero de Verger, entrega falsas cartas de amor de Lecter a los directivos del FBI, diciendo que las encontró en la oficina de Starling. Como resultado, Starling es puesta en receso administrativo y por lo tanto es incapaz de detener la captura de Lecter por los hombres de Verger, y su posterior transporte a la granja de Mason para ser comido por una manada de gigantes cerdos salvajes(hilóqueros) entrenados especialmente. Sin embargo, Starling se dirige a la mansión de Verger, donde se las arregla para matar a sus hombres y liberar a Lecter justo antes de que la manada de cerdos sea liberada, sin embargo ella recibe un disparo. Lecter, salva a Starling de los animales y, mientras lo hace, persuade al asistente de Verger, Doemling (Zeljko Ivanek), de arrojar a Verger en la fosa donde están los cerdos y culpar a Lecter en caso de algún problema. De esa manera él obtendría la satisfacción de ver a Verger morir.
En el clímax del filme, Lecter lleva a Starling a la casa de Krendler a orillas de un lago y le realiza una cirugía para extraer la bala. Después de despertar ella descubre su paradero y llama a la policía antes de bajar por la escalares a la planta baja, donde Lecter ha practicado una craneotomía a Krendler. Starling ve con horror como Lecter alimenta a Krendler, que se encuentra bajo el efecto de drogas, con parte de su propio cerebro luego de haber sido salteado en mantequilla e hierbas. Clarice trata de aprehender a Lecter esposando su mano a la de ella, a lo cual él amenaza con cortar la mano de Clarice para escapar, pero más tarde se muestra que él eligió cortar la suya propia. Luego de que Starling fallara en atrapar a Lecter por sí misma, la policía llega finalmente al lugar, pero no antes de que Hannibal escape. La película termina con Lecter en un avión, comiendo una cena que él mismo ha empacado, con cerebro de Krendler en ella. Un pequeño niño le pregunta qué es y le dice que luce bien. Lecter dice «Oh, es muy bueno» y el niño pide probarlo, a lo que Lecter responde «Supongo que tu madre te dice, al igual que me decia a mí la mía: Es importante, hijo, probar siempre cosas nuevas».
Es la película más floja de la serie, la actuación de la que interpreta a Starling no convence, la trama tampoco, el idilio de Hannibal menos, puntuación cinco.
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